二周目挑战的核心在于剧情推进与冠军秘密基地的探索。通关一周目后，玩家会从家中开始二周目剧情，下楼获得船票并接听米可利的电话，要求寻找其他冠军的秘密基地。随后需前往水静市魅影摩天楼门口与米可利对话，这是开启后续内容的关键节点。电视选择水都颜色时建议选择不喜欢的颜色以触发完整剧情，小田卷博士会带领玩家升级全国图鉴，这是捕捉更多宝可梦的前提条件。剧情推进过程中将解锁包括小赤、小绿在内的多位强力训练师对战机会。
神兽捕捉与特殊道具收集是二周目的重要内容。在冬雪镇化石迷家中可获得第二块化石，需前往得文公司二楼复活。天气研究所的研究员会提示异常天气位置，根据提示可捕捉Lv.70海皇牙或古拉顿，建议到达目标路段先存档以防天气变化。流星瀑布洞口内可找到小赤和小绿进行挑战，他们的队伍等级均在Lv.62-Lv.66之间，需要针对性配置克制属性。茵郁市冲浪向下可找到希罗娜的秘密基地，其队伍包含Lv.64烈咬陆鲨等强力宝可梦，对战前需做好充分准备。
冠军挑战环节包含多位前作冠军的高强度对战。120号道路洞口的渡使用Lv.64快龙为核心的龙系队伍，111号道路斜坡处的阿戴克与艾莉丝分别擅长火系与龙系宝可梦。冠军之路出口处的小光虽然等级较低（Lv.54-Lv.55），但队伍属性搭配合理。完成所有冠军挑战后需返回水静市向米可利报告，将接到N的挑战通知。N作为最终挑战者使用Lv.66-Lv.68的准神队伍，其中Lv.68三头龙需要冰系或妖精系技能应对。
战斗策略方面需要注重队伍平衡与属性克制。二周目敌方等级普遍提升，建议主力宝可梦等级达到Lv.65以上。道馆挑战中需针对馆主属性弱点配置队伍，如水道馆使用电/草系，火道馆使用水系/岩石系。隐藏BOSS如创世神（Lv.85）需要准备大师球与状态技能，其出现在琉璃岛最深处。梦世界剧情需收集三日月之羽和月食之羽，通过梦之实验室的床进入后可挑战等级Lv.100的传说阵容，这是游戏最高难度的战斗内容。
通关后的扩展内容包含对战开拓区与全图鉴收集。获得魅影幻晶并登记名誉冠军后，可前往凯那市码头坐船开启对战开拓区。南方小岛使用船票可捕捉拉帝欧斯/拉迪奥斯，遥远小岛需通过古代海图触发梦幻捕捉事件。完成全411只宝可梦的收集需要结合全国图鉴提示，部分稀有宝可梦仅出现在特定天气或时间段。二周目整体流程约需20-30小时，合理规划挑战顺序能显著提升效率。
